(Hóa học ngày nay-H2N2)-Tầm quan trọng của insulin như một dược phẩm là điều mà ngày nay không ai phủ nhận. Được sản xuất lần đầu tiên vào thập niên 1920, insulin được sử dụng để kiểm soát mức đường huyết ở các bệnh nhân tiểu đường typ 1, nhờ đó đã cứu được tính mạng của rất nhiều người.
Gần một thế kỷ đã trôi qua từ khi phát minh ra insulin, nhưng cho đến nay các nhà khoa học vẫn chưa thể phát hiện hoặc phát triển các loại thuốc thay thế có hiệu quả cho loại thuốc dạng peptit này. Nguyên nhân là vì các peptit có khả năng gây ra các tương tác phân tử đặc biệt trong cơ thể, ví dụ đối với các hoocmôn, các chất truyền tín hiệu thần kinh, các enzym.
Ngày nay, các loại thuốc peptit đang được phát triển để điều trị những căn bệnh nan y như HIV, ung thư, loãng xương, bệnh Alzheimer,..
Mặc dù tiềm năng của các dược phẩm dạng peptit đã rõ ràng nhưng việc đưa chúng ra thị trường dược phẩm và sử dụng trong điều trị lại rất khó khăn. Những loại thuốc peptit đầu tiên bao gồm các hoocmôn như insulin, được tách trực tiếp từ các nguồn động vật và được tiêm cho bệnh nhân. Nhược điểm của phương pháp điều trị này là các tạp chất trong chế phẩm động vật thường gây ra các tác dụng phụ không mong muốn tại vị trí tiêm, ví dụ gây đau, sưng, thậm chí tạo thành sẹo. Hơn nữa, các tác dụng phụ thường thay đổi theo các mẻ thuốc do sự có mặt của các tạp chất khác nhau.
Những tiến bộ trong tổng hợp peptit
Mong muốn sản xuất các chế phẩm sạch hơn đã dẫn đến việc sản xuất các loại thuốc peptit bằng phương pháp tổng hợp hữu cơ trong các thập niên 1950 và 1960. Thuốc peptit tổng hợp đầu tiên là oxytoxin đã được Vincent du Vigenaud tách và tổng hợp năm 1953. Oxytoxin là hoocmôn peptit quan trọng, được sử dụng để kích thích co dạ con trong quá trình đỡ đẻ. Nhưng không may là nếu áp dụng các phương pháp tổng hợp đã có vào thời đó thì thời gian tổng hợp oxytoxin và các thuốc peptit khác có thể kéo dài từ 1 đến 2 năm, do đó việc sản xuất sẽ không có hiệu quả.
Tình hình đã thay đổi vào năm 1963, khi nhà hóa sinh Mỹ Bruce Merifiled (đoạt Giải Noben hóa học năm 1984) phát minh ra phương pháp tổng hợp peptit pha rắn (SPPS). Trong phương pháp SPPS, peptit được sản xuất trên hạt nhựa cứng, nó cho phép đưa vào và lọc đi các tác nhân phản ứng mà không cần các bước làm sạch lâu dài và tốn công. Điều này giúp tăng đáng kể tốc độ của quá trình tổng hợp và cho phép nó có thể được tiến hành tự động. Nhưng ngay cả với những tiến bộ đã đạt được thì phương pháp tổng hợp hữu cơ này vẫn là công cụ quá tốn kém và phức tạp khi cần sản xuất một lượng lớn peptit.
Đến thập niên 1970, các phản ứng hóa học nhẹ nhàng hơn, sử dụng các axit amin, đã được phát triển cho SPPS. Các thiết bị tổng hợp peptit tự động đầu tiên đã được đưa ra thị trường. Ngoài ra, các quy trình tinh chế đã phát triển đến mức mà ngay cả các chế phẩm peptit làm từ động vật cũng có thể được làm sạch hoàn toàn để tránh các tác dụng phụ.
Năm 1982, phương pháp tổng hợp protein tái tổ hợp đã được Công ty Genentech phát triển và được Công ty dược phẩm Eli Lilly sử dụng để sản xuất humulin, một loại “insulin nhân tạo” đầu tiên. Phương pháp này nối ghép chuỗi mã gen đối với peptit vào vi khuẩn E.Coli để vi khuẩn này tạo ra loại thuốc đó. Hiện phương pháp này vẫn được áp dụng để sản xuất đa số các loại thuốc peptit trên thị trường nhờ chi phí thấp. Tuy nhiên, phương pháp tổng hợp protein tái kết hợp chỉ có thể được áp dụng để sản xuất những peptit có chứa các axit amin tự nhiên.
Do những thành công trên, trong thập niên 1980 các công ty dược phẩm đã rất hào hứng với những loại thuốc peptit và đầu tư nhiều vào việc phát triển chúng. Nhưng cũng chính những tính chất làm cho các peptit có hiệu quả như vậy trong cơ thể thì lại cũng có thể làm cho chúng rất khó được chế tạo thành dược phẩm. Chúng có tác dụng rất đặc trưng và mạnh, nhưng phần lớn lại không thể đi qua các màng trong cơ thể, kể cả màng dạ dày, vì vậy chúng không thể được đưa vào bằng đường miệng mà phải được tiêm vào cơ thể.
Dựa trên những phát hiện này, cuối thập niên 1980 các công ty dược phẩm đã chuyển hướng quan tâm từ các peptit sang các loại thuốc tổng hợp từ các phân tử nhỏ. Nhờ kích thước nhỏ nên các loại thuốc phân tử nhỏ này có khả năng đi qua các màng trong cơ thể và dễ tổng hợp, chúng có thể được uống như thuốc và được sản xuất với chi phí thấp. Vì vậy, tất cả các loại thuốc peptit đã bị từ bỏ.
Trong thập niên tiếp theo, các nhà hóa học peptit đã phải làm việc rất vất vả để vượt qua những nhược điểm dược động học của các peptit tự nhiên. Các peptit đã được thiết kế với các biến thể hóa học khác nhau nhằm mục đích tăng khả năng chịu tác động phân hủy của enzym. Cũng trong thời gian đó, nhiều kỹ thuật đã được phát triển để tăng hiệu quả tổng hợp peptit pha rắn. Các loại nhựa PEG mới, cũng như các chất kích hoạt hiệu quả hơn, đã được phát triển, ví dụ các dipeptit và các prolin giả để cải thiện việc tổng hợp các peptit kỵ nước và peptit dài. Những đổi mới này đã cho phép tổng hợp các đoạn peptit mà trước đây không thể tiếp cận và hợp lý hóa quá trình sản xuất peptit.
Đầu thập niên 2000, hai sự kiện xảy ra đã khơi dậy lại mối quan tâm của các công ty dược phẩm đối với peptit. Năm 2003, Công ty Roche đưa ra thị trường chất ức chế liên kết của virut HIV, đây là một peptit 36-mer bao gồm hầu hết tất cả các axit amin tự nhiên, và được Công ty Fmoc SPPS sản xuất với lượng hàng tấn. Việc sử dụng những lượng lớn axit amin để tổng hợp loại thuốc này đã khiến cho giá axit amin của Fmoc giảm mạnh trên toàn cầu, nhờ đó cũng giảm chi phí tổng hợp peptit. Sự kiện thứ hai là việc nhiều loại thuốc bán chạy dạng phân tử nhỏ đã gặp phải rắc rối về độc tính. Các loại thuốc giảm đau Viox của Công ty Merck và Bextra của Công ty Pfizer bị phát hiện làm tăng các vấn đề về tim ở bệnh nhân, do đó hai loại thuốc này đã bị rút khỏi thị trường. Trong khi đó, do peptit có độc tính thấp và tương tác tối thiểu với các loại thuốc khác nên các công ty dược phẩm đã quay lại với peptit như một loại thuốc thay thế thích hợp.
Xu hướng và triển vọng
Trong các năm 2001 – 2004, tổng số các peptit được đưa ra và dự định đưa ra thị trường đã tăng gấp 3, lên 720 loại. Nhưng thay cho việc tập trung vào các peptit có sẵn trong thiên nhiên thì ngày nay các nhà nghiên cứu thuốc peptit lại tập trung vào các loại peptit đã được cải biến một phần để khắc phục những nhược điểm mà trước đây cản trở việc sử dụng chúng.
Trước khi đưa các loại thuốc peptit ra thị trường, khi thử nghiệm lâm sàng các công ty nghiên cứu và triển khai cỡ nhỏ thường thuê các tổ chức sản xuất hợp đồng sản xuất peptit với lượng từ vài mg đến vài kg peptit để tiến hành các giai đoạn thử nghiệm.
Để có thể sử dụng cho mục đích thử nghiệm lâm sàng, các loại thuốc peptit phải được tổng hợp theo chỉ dẫn của Phương thức sản xuất tốt (GMP), đòi hỏi các quá trình sản xuất phải có thể được theo dõi, lặp lại và được chứng minh bằng tài liệu. Tự động hóa là quy trình đặc biệt thích hợp cho quá trình này vì nó cho phép tạo ra khả năng lặp lại tốt hơn so với các quy trình tổng hợp thủ công, từng bước sản xuất có thể được lập tài liệu minh chứng bằng phương pháp điện tử. Công ty Protein Technologies đã thiết kế các thiết bị tổng hợp peptit tự động để hỗ trợ cho các công ty sản xuất peptit. Từ khi được đưa ra thị trường năm 1993, các thiết bị tổng hợp 12 kênh này đã được nhiều công ty sản xuất theo hợp đồng sử dụng để sản xuất các peptit theo GMP cho mục đích phát triển và thử nghiệm dược phẩm. Nhiều công ty đã vận hành đến 10 – 12 thiết bị tổng hợp peptit như vậy. Các thiết bị tổng hợp peptit loại mới hơn trên thị trường có những tính năng hữu ích để tăng cơ hội tổng hợp peptit thành công ngay từ lần đầu tiên. Những tính năng đó bao gồm chẳng hạn sự theo dõi bằng tia UV với thông tin phản hồi, rửa tự động khi có lỗi,…
Từ khi xảy ra cuộc khủng hoảng kinh tế thế giới tháng 10/2008, các công ty dược phẩm lớn đã bắt đầu thay đổi chiến lược của mình. Thay cho việc dựa vào một số ít loại thuốc bán chạy truyền thống, họ đã lựa chọn việc đưa nhiều hơn các loại thuốc đã hết hạn bảo hộ sáng chế vào danh mục sản phẩm của mình. Để làm việc này, họ đang hợp tác với các cơ sở sản xuất GMP tại châu Á. Do phần lớn các loại peptit trên thị trường hiện nay là các sản phẩm đã hết hạn bảo hộ sáng chế, nhu cầu đối với các thiết bị tổng hợp peptit quy mô kg đã đạt đỉnh cao vào năm 2009.
Kết quả của xu hướng này là các loại thuốc peptit đang trải qua thời kỳ phát triển và tổng hợp rất sôi động. Thuốc peptit đang trở thành phân khúc thị trường ngày càng lớn, các công nghệ tổng hợp mới đã được phát triển hàng ngày do các công ty đang khai thác các giải pháp sáng tạo đối với dược động học peptit. Các loại thuốc peptit ngày nay đã phát triển vượt ra ngoài các hoocmôn peptit tự nhiên, trở thành các thuốc tổng hợp để điều trị các bệnh nguy hiểm như HIV, ung thư, bệnh tim mạch, loãng xương, bệnh Alzheimer,… cũng như các vắcxin và thuốc kháng khuẩn. Ngoài ra, các quá trình sản xuất tổng hợp đã có những cải tiến lớn trong những năm qua, khiến cho peptit trở thành sản phẩm có thể đứng vững trên thị trường.
Kỷ nguyên của tổng hợp peptit đang đến, trong tương lai gần chúng ta sẽ thấy những phát triển và các liệu pháp điều trị mới xuất hiện.
Hoàng Vân
Nguồn Vinachem/Chemistry & Industry
