Hoá dược… một lĩnh vực nghiên cứu không giới hạn

(H2N2)-Trong mọi lúc, bản năng sinh tồn đã thúc đẩy tất cả các loài động vật và thực vật phát triển khả năng chống chọi với bệnh tật. Động vật nói chung đã luôn có cách xác định cái gì có thể ăn trong môi trường của mình bằng phương pháp dùng thử và loại bỏ những thứ không dùng được (có thể phải qua những kinh nghiệm đau thương). Con người trong quá khứ cũng không ngoại lệ, tuy nhiên cùng sự phát triển của tri thức nhân loại, con người đã phát triển các kiến thức về thực vật, cây cỏ và các chất trong môi trường xung quanh có khả năng làm giảm đau cho mình. Từ đó các hướng về thử nghiệm lâm sàng ban đầu (không phải thử nghiệm ngẫu nhiên) và nghiên cứu dược phẩm đã được ra đời.

Không giống như hầu hết các loài động vật khác, con người luôn vượt lên trên những tác động của môi trường bên ngoài lên cơ thể của mình. Bằng sự tò mò và sáng tạo, con người đã liên tục phân tích tỉ mỉ, chuyển đổi, chiết xuất, tổng hợp… và cuối cùng là tạo ra những hợp chất mới với tác dụng có ích cho con người, từ đó ngày càng mở rộng thêm kiến thức của con người về lĩnh vực này. Các tác dụng có lợi của vỏ cây liễu để chống lại cơn đau và hạ sốt đã được viết trong văn bản cổ của nền văn minh Sumer (6000-3000 trước Công nguyên). Có một điều chắc chắn là  trước khi có được những kết quả như vậy thì con người đã phải nhận ra được đặc tính của loại cây này và có rất nhiều lần thử nghiệm trước khi có những văn bản đầu tiên. Nguồn gốc hoạt tính của vỏ cây liễu chính là acid salicylic, một hợp chất tự nhiên thuộc họ phenolic, có lẽ đã được sử dụng từ rất lâu để chống viêm. Các sản phẩm chữa bệnh ban đầu chỉ được sắc với nước (tách ra khi đun sôi với H₂O), và gây nhiều tác dụng phụ. Sự thành công của phản ứng acyl hoá trong thế kỷ XIX đã mang lại cho nhân loại một loại thuốc giảm đau được sử dụng rộng rãi nhất cho đến nay: Asprin (sản phẩm này đã giúp cho công ty Bayer trở thành một  hãng dược phẩm khổng lồ như ngày nay). Đây là một ví dụ trong nhiều quá trình tổng hợp hóa học đầu tiên và sản phẩm được gọi là “thuốc”.

Vai trò của hoá dược là nghiên cứu cấu trúc phân tử của hợp chất và cải thiện tính chất chữa bệnh của hợp chất đó. Đây là sự giao thoa của hoá học (khoa học về vật chất) và dược học (khoa học về hoạt tính của thuốc), liên kết chặt chẽ giữa tính chất dược lý và cấu trúc hóa học. Hầu hết các loại thuốc hữu cơ đều được cô lập từ thiên nhiên, một trong những nhiệm vụ quan trọng cơ bản của lĩnh vực hóa dược là làm thay đổi cấu trúc hoá học của hợp chất theo hướng mong muốn, có thể bằng tổng hợp hữu cơ. Các nghiên cứu về hóa dược bắt đầu ngay sau khi quá trình tổng hợp hữu cơ được hoàn tất : nghĩa là tiến hành xong phần tổng hợp các phân tử mong muốn, trong khi nhiệm vụ của hóa dược là khảo sát “các” hoạt tính của các phân tử này. Khi nói đến việc khảo sát các phân tử thuốc thì người ta luôn luôn dùng ở số nhiều, luôn luôn là “các hoạt tính” chứ không bao giờ dừng lại ở số ít “một hoạt tính” nào đó do mỗi hoạt tính luôn tác động lên rất nhiều thành phần khác nhau trong cơ thể. Bốn yếu tố quan trọng trong ngành hóa dược là dược lực học, dược động học (PK-ADME), độc tính và tính chất lý-hoá học.

Dược lực học : nghiên cứu về những tác động sinh lý của thuốc trên cơ thể hoặc vi sinh vật, ký sinh trùng trong hoặc trên cơ thể, các cơ chế của hoạt động của thuốc và quan hệ giữa nồng độ thuốc với hiệu quả chữa bệnh. Thử nghiệm đầu tiên tiến hành in vitro trên các protein chức năng cô lập từ môi trường sinh học. Tiếp theo, thực hiện thử nghiệm trên cơ thể sống sử dụng mô cơ thể lấy từ một sinh vật sống, sau đó tiến hành trên động vật và cuối cùng là các thử nghiệm lâm sàng trên người.

Hình ảnh kính hiển vi của quá trình thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization)

PK-ADME (dược động học) viết tắt của nhóm từ (Pharmacocinétique, Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion) có nghĩa là dược tính, hấp thu, phân tán, trao đổi chất, và bài tiết là những tương tác của thuốc với cơ thể thông qua sự ảnh hưởng của hệ thống sinh học phân tử. Xác định các thông số này rất phức tạp bởi vì cơ thể là hệ thống được trang bị vô số các cơ chế để loại bỏ dị vật xâm nhập vào bên trong nó trong quá trình chuyển hoá hoặc bài tiết. Cơ thể sử dụng một tập hợp các enzim có chức năng trao đổi chất (quan trọng nhất trong tế bào là họ các hemoprotein cytochromes P450), các chất vận chuyển, bài tiết, khoang sẽ hấp thu và sau đó chuyển hoá thuốc…do đó cần phải có những phương pháp để phân tử tồn tại ở vị trí cần thiết đủ lâu để phát huy hiệu quả của nó.

Nghiên cứu độc tính của thuốc là điều cực kỳ quan trọng, các loại thuốc không chỉ có tác dụng chữa bệnh mà nó còn gây nhiều tác dụng phụ và hậu quả rất khó lường. Thalidomid đã được giới thiệu như là một loại thuốc an thần vào cuối những năm 1950. Năm 1961, nó đã được thu hồi do gây quái thai và các bệnh thần kinh. Các đồng phân (R) của thuốc thì an toàn và chữa bệnh tốt, trong khi đồng phân (S) là chất gây quái thai. Thialidomid có khả năng thế vào vị trí G_C ( Guanin, Cytosin) trong ADN. Cơ cấu lập thể của đồng phân (S) phù hợp với vị trí thay thế trên phân tử ADN. Những tác động của Thalidomid tại các vùng điều hoà kiểm soát hoạt động của các gen phát triển chân tay và mắt. Vì vậy, bằng một chuỗi các ức chế Thalidomid gây quái thai cụt tay và chân. Thalidomid liên kết và làm bất hoạt protein cereblon (loại protein quan trọng cho sự phát triển của tay, chân) dẫn đến tác dụng gây quái thai trong quá trình phát triển của thai nhi.

Cuối cùng, tính chất vật lý và hoá học của thuốc có lẽ là thông số thường bị bỏ qua bởi các nhà hoá học, nhưng nó cũng để lại hậu quả nặng nề cho các nhà sản xuất thuốc. Nhiều tiến bộ gần đây cho phép chúng ta tạo ra các hợp chất quá “thân dầu” có độ hoà tan kém trong nước. Một ví dụ nổi tiếng nhất là gia đình Pfizer đã bị phá sản bởi hợp chất Ritonavir kháng virus. Nó có độ hoà tan kém do đó không thể sản xuất thành sản phẩm được. Trong vòng vài tuần, nó đã làm ô nhiễm tất cả các địa điểm sản xuất và trong thời gian kỷ lục, nó không thể sản xuất thành các sản phẩm thông thường để đăng ký phê duyệt thuốc. Và nó thực sự là cơn ác mộng cho các nhà sản xuất. Trong khi đó, thời gian trôi qua và bệnh nhân không được điều trị.

Hoá dược với đặc điểm liên ngành của nó đã làm cầu nối kết hợp hóa hữu cơ, hoá phân tích, hóa học phức chất, vật lý … với sinh lý học và y học. Là một ngành khoa học có tính cơ bản rất cao trong việc phát hiện, nghiên cứu bản chất của thuốc và các nghiên cứu cơ bản đã và đang phát triển rất mạnh trong thập kỷ qua. Ngày nay với sự hợp tác của các nhà khoa học trên nhiều lĩnh vực đa và đang tiến hành nghiên cứu và tìm các loại hợp chất mới có khả năng chống ung thư, HIV-ADSI, virus,… và mở ra những hi vọng cho các bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo.

Nhiều công nghệ hiên nay cho phép tổng hợp và đánh giá các phân tử với tốc độ không bao giờ đạt được trước đây. Chúng ta hoàn toàn có thể đánh giá 10000-50000 phân tử mỗi ngày trong một thử nghiệm HTS (liệu pháp thử nghiệm lâm sàng bằng phương pháp thay thế hoocmon-l’hormonothérapie substitutive). Kỹ thuật này cũng đã được áp dụng cho thử nghiệm dự đoán ADME (dược động học), để có thể loại bỏ sớm các hợp chất có đặc tính không mong muốn. Gần đây, các phương pháp sàng  lọc giả lập đã được phát triển (vHTS- liệu pháp thay thế hoocmon ảo ) cho phép áp dụng cho cả hai yếu tố dược lực học, PK-ADME và độc tính. Gần đây nhất, phương pháp tổng hợp trên những phân mảnh của ADN được sử dụng để tạo ra các thư viện đồ sộ với hành tỉ hợp chất.Tuy nhiên vẫn còn rất ít so với không gian khoảng 10 mũ 24 các phân tử hoá dược… nên có thể nói chúng ta vẫn chưa thể khám phá hết mọi thứ.

Ngày nay với công nghệ hiện đại nghiên cứu dược phẩm đang phát triển mạnh mẽ

Trong cơ cấu của dự án nghiên cứu hóa dược, những yếu tố cần nhiều thời gian và tiền bạc phải luôn được tập trung định hướng hợp lý. Trong khi cần phải có mười lăm năm nghiên cứu hoạt tính (dược lực học, độc tính và ADME và PK), bây giờ các thử nghiệm được thực hiện song song với mục đích loại bỏ sớm các phân tử không mong muốn trước khi tiêu tốn hàng triệu đôla cho nghiên cứu. Trên đây là một số tổng hợp về lĩnh vực hóa dược còn khá mới mẻ, hi vọng bài viết có thể làm cầu nối cho các nhà nghiên cứu ở Việt Nam trong các ngành khác nhau có những hợp tác, liên kết mới để phát triển ngành khoa học này

Thạch Út Đồng

Nguồn Cyberchemvn.com

<

p style=”text-align: justify;”>